Berdirinya sekolah ini berawal dari hibah Yayasan Bahari ( STM Baita Cipta ) pada 8 Januari 1977. semula STM Baita Cipta, mempunyai dua jurusan yaitu Mesin Kapal dan Listrik. Setelah diserahterimakan berubah nama menjadi STM Muhammadiyah Pekalongan. SMK Muhammadiyah Pekalongan[2] pertama kali di bawah Pimpinan Kepala Sekolah Bapak Sugiri (1977 – 1983). Jurusan yang dimiliki diubah menjadi Mekanik Umum dan Listrik. Jurusan ini berlangsung sampai tahun 1995.
Tampuk pimpinan Kepala Sekolah yang kedua di bawah pimpinan Bapak Ir. Abu Bakar ( 1983 – 1990 ) dan dilanjutkan periode ketiga oleh Bapak Drs. Roes Kamto ( 1990 – 1995 ), selanjutnya mulai tahun 1995 di bawah pimpinan Bapak Wardhiyanto ( 1995 – 2005 sesuai perkembangan kurikulum nasional penjurusan di SMK Muhammadiyah Pekalongan berubah menjadi tiga program studi ( Jurusan ) yaitu: Mekanik Otomotif, Mesin Perkakas, dan Listrik Instalasi.
SMK Muhammadiyah Pekalongan[3] sebelum tahun 1993 berada dilokasi Proliman Bendan (sekarang STIE Muhammadiyah Pekalongan). Segala aktivitasnya berpindah di Jalan Pramuka No 1 Kramatsari sejak tahun 1993. Perpindahan bertahap dan pembangunan yang dilakukan berkesinambungan menjadikan gedung di SMK Muhammadiyah Pekalongan saat ini terdiri dari empat gedung lantai dua sebagai gedung teori dan kantor serta Laboratorium Komputer, bahasa dan IPA. Sementara memiliki dua gedung yang difungsikan sebagai Bengkel Teknik Bodi Otomotif, Pemesinan dan Teknik Kendaraan Ringan (Otomotif). Saat ini SMK Muhammadiyah Pekalongan diakses melalui Jl. AMD No. 1 Kramatsari dengan Pintu Gerbang sendiri.
Tahun 2005 atas prakarsa pimpinan yang baru Bapak Drs. Indrato bertambah satu program keahlian yaitu Bodi Otomotf. Pada tahun 2010 ditambah lagi dengan satu program keahlian yaitu Teknik Rekayasa Perangkat Lunak (RPL/Komputer). Pada tahun 2013 bertambah satu jurusan lagi yaitu Teknik Sepeda Motor (TSM). Sehingga total saat ini Program keahlian / Kompetensi keahlian yang dimiliki ada 5 yaitu: Teknik Instalasi Tenaga Listrik, Teknik Pemesinan, Teknik Kendaraan Ringan, Teknik Bodi Otomotif, Teknik Rekayasa Perangkat Lunak, dan Teknik Sepeda Motor.
Tidak hanya dari segi sarana prasarana saja yang meningkat, tapi dari segi manajemen juga tidak ketinggalan, terbukti dari hasil Akreditasi yang cukup menggembirakan.
Disamping itu tahun ajaran 2004 – 2005 dinominasikan oleh Dirjen Pendidikan Pusat sebagai Sekolah Berstandar Nasional ( SBN ). Pada tahun ini pula dibuka kelas unggulan ( kelas Model ) Kewirausahaan. Untuk mewujudkan Sistem Manajemen Mutu sekolah yang baik maka SMK Muhammadiyah Pekalongan telah memulai ber ISO 9001 sejak tahun 2005 dari mulai ISO 9001:2000 hingga saat ini telah bersertifikat ISO 9001:2008. Pada tahun 2008 – 2009 dinominasikan sebagai Rintisan Sekolah bertaraf Internasional hingga saat ini.[5]
Pada tahun 2013 SMK Muhammadiyah Pekalongan menambah Kompetensi Keahlian baru yaitu Teknik Sepeda Motor (TSM). Dengan kerja sama bengkel terkenal dari Honda, AHAS menjadi salah satu bagian untuk memberikan pelatihan sesuai dengan kompetensi sepeda motor.
Memasuki Tahun pelajaran 2013/2014, SMK Muhammadiyah Pekalongan dipercaya oleh Kementrian Pendidikan Nasional untuk turut menjadi pilot projek Kurikulum 2013. Kurikulum 2013 sebagai kurikulum baru akan dijalankan untuk kelas X atau kelas satu pada tahun pelajaran 2013/2014, Semoga berhasil.
Pergantian Kepala Sekolah untuk periode 2013 – 2017 dilaksanakan pada sabtu, 21 September 2013, dengan terpilihnya Drs. HM. ghozali.
Tahun Pelajaran 2014/2015 menjadi tonggak dimulainya SMK Muhammadiyah Pekalongan Boarding School. Boarding School SMK Muhammadiyah Pekalongan untuk menjawab kebutuhan orang tua siswa yang berasal dari luar kota. Selain itu, Sebagai program baru yang akan menempa peserta didik untuk memiliki kompetensi yang lebih. Terutama Kompetensi Bahasa Asing ( Bahasa Arab dan Inggris).
SMK Muhammadiyah Pekalongan sampai dengan tahun 2014 tercatat memiliki kerja sama sebagai SEKOLAH BINAAN secara resmi dengan PT Daihatshu (Program Daihatsu Pintar), PT Astra Honda Motor dan PT Akzonobel (Cat Internasional SIKKENS, Oracle Academy untuk Kompetensi keahlian Teknik Komputer RPL.
Pada tahun pelajaran 2016-2017 SMK Muhammadiyah Pekalongan dinobatkan sebagai SMK Rujukan. Dengan SMK Rujukan ini maka Sekolah mendapatkan kesempatan untuk meningkatkan kualitasnya dengan ditunjang bantuan dari Pemerintah Pusat.